Sel otak membutuhkan oksigen dan glukosa untuk berfungsi. Jika suplai darah hilang, maka suplai nutrisi hilang, dan sel-sel otak berhenti bekerja. Pasokan darah ke sel otak bisa hilang dengan beberapa cara yang berbeda.
Bekuan darah bisa terbentuk di salah satu arteri kecil otak (trombosis). Hal ini biasanya didahului dengan penyempitan pembuluh darah secara bertahap oleh penumpukan lemak yang disebut plak. Atherosclerosis (atheroma = deposit kolesterol dan jaringan lemak + sklerosis + penyempitan) arteri otak sama dengan penyempitan yang terjadi di arteri jantung sebelum serangan jantung. Bekuan darah bisa terbentuk jika plak pecah, menyebabkan penyumbatan arteri lebih lanjut.
Bekuan darah bisa melayang ke hilir dari jantung dan tertangkap dalam pembuluh darah kecil (embolus). Atrial fibrillation (A fib, atau fibrilasi atrium) adalah kelainan kelistrikan jantung yang paling logis untuk dijadikan alasan terjadinya embolus. Pada fibrilasi atrium, bilik jantung bagian atas bergetar-getar dan tidak berdetak dengan cara yang terkoordinasi. Hal ini memungkinkan darah menjadi stagnan dan membentuk bekuan kecil. Bekuan ini bisa mengemboli organ manapun di dalam tubuh, tapi otak seringkali dijadikan target embolus.
Puing debris bisa menutup (mengoklusi) pembuluh darah dan menghentikan aliran darah. Puing-puing ini sering lepas dari arteri karotis yang dipersempit oleh proses penyakit aterosklerotik yang dijelaskan di atas.
Pembuluh darah bisa bocor dan menyebabkan perdarahan di dalam jaringan otak. Perdarahan intraserebral (intra = dalam + serebral = otak) sering disebabkan oleh tekanan darah tinggi yang dapat menyebabkan dinding pembuluh darah kecil menjadi tipis dan lemah.